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记者| Xu Yuedong

面对这种共同的199流行病，每个人都将大部分希望放在疫苗研发上。此外，抗病毒药的发展也是与流行病作斗争的希望。疫苗和抗病毒药物是如何出现在历史上的两种武器来处理病毒的？人类在理解病毒方面经历了哪些过程？为什么新药开发时必时间，劳动密集型且昂贵？哪一种对抗病毒药或化学药物更好？

3月20日，举行了流行教室的第五次特别计划。北京新闻和文化客厅与上海科学和技术教育出版社结合，邀请彭莱（Peng Lei）担任上海贸易贸易协会生物医学产业基地院士和专业服务中心办公室主任，向您讲述了人类与病毒之间的斗争历史。

人类历史上的第一次疫苗是如何诞生的？

彭莱（Peng Lei）提到，人类在人类了解病毒之前已经发现了数百年的病毒疫苗。经过伟大的地理发现，随着人们运动的加剧，天花病毒在世界各地传播。人们很快发现，在感染天花病毒后，他们不会再次生病。现代人知道这是因为抗体是在人体中产生的。但是，古代人不了解原因。

Tang Dyastasty的Sun Simiao记录了《千金要方》治疗小儿疣的目的，该方法与最早的人类痤疮疫苗接种方法一致。因此，有些人认为Sun Simiao记录的方法是人类痤疮的疫苗接种方法。但是有些人认为Sun Simiao记录的方法是典型的“用毒药治疗毒药”。传统中药有无数的治疗方法。 Ge Hong曾经建议使用疯狗的大脑来治疗狂犬病。

人类痤疮的疫苗接种方法是在明朝中发明的。无论如何，天花疫苗是在中国首次发明和实践的。在十七世纪，这种接种方法沿着丝绸之路沿着通往土耳其伊斯坦布尔的丝绸之路。在那里，英国驻土耳其大使了解了这种方法，并接受了自己的孩子的测试。从那时起，人类痤疮疫苗接种方法迅速传播到英国，并被英国皇家医学院纳入教学课程。

《十亿美元分子》，Barry Worth，由Qian Pengzhan翻译，上海科学技术教育出版社，2018年12月版本

英国医生爱德华·詹纳（Edward Jenner）还接受了人类痤疮疫苗的培训。当他在自己的家乡练*医学时，他向当地牛奶者介绍了这种疫苗接种方法，以防止天花。但是，这些挤奶者说他们不会被天花感染。通过研究，詹纳（Jenner）发现，挤奶时挤奶者会感染牛ac病毒，这使得它们免疫了天花病毒。人痤疮疫苗接种具有一定的死亡率，但疫苗病毒不会导致人类死亡。因此，詹纳（Jenner）考虑使用牛波克（Cowpox）代替人类痤疮进行疫苗接种。

詹纳（Jenner）用疫苗接种病毒为他的管家的儿子接种疫苗。短时间发烧后，这个八岁的男孩很快就从健康状况中康复。然后，詹纳（Jenner）用痤疮为小男孩接种疫苗，小男孩没有反应。这表明小男孩不受天花的影响，詹纳的实验成功了。

但是，詹纳的方法也不完整。詹纳（Jenner）提出，一个患有牛波公司的人接种后的孢子直接用于将牛波以接种给下一个人，这是有梅毒的风险。但是，在持续改进疫苗接种方法之后，它在世界各地都得到了促进，并且已经消除了天花病毒。

爱德华·詹纳（Edward Jenner）

人类如何发现病毒？

法国科学家路易斯·巴斯德（Louis Pasteur）最初从事化学研究。他曾经发现，从李斯中提取的tart酸与化学合成的tart酸的光活性相反。这一发现使他享有很高的声誉，巴斯德还获得了法国里尔大学科学院院长的职位。

法国里尔大学有一个学生在家中生产葡萄酒。因为他家生产的葡萄酒很容易变酸，所以他要求巴斯德提供帮助。巴斯德发现，葡萄酒中乳杆菌的大规模繁殖会使葡萄酒酸化。尽管显微镜当时并不高，但科学家发现了大量的微生物。但是，尚未形成微生物致病性理论。当时的科学界仍然认为食物变质是自发的，跳蚤甚至可以自发地从灰尘中形成。因此，巴斯德对乳杆菌恶化的研究的结果尚未认识到。巴斯德没有灰心。通过实验，他找到了一种在葡萄酒中加热和杀死乳杆菌的方法，这是“巴氏杀菌方法”。

后来，法国农业部分配了巴斯德，以调查蚕桑工业的蚕病。他发现这是因为蚕卵被微生物感染，这使它们大量死亡。因此，他开发了降低蚕病的科学方法。在这两件事之后，巴斯德已经从化学研究转变为微生物研究。因为，他相信致病病原体的理论。

当时，除了相信自发理论外，科学界还相信Miasma理论。该理论认为疾病是由有毒空气引起的。霍乱和疟疾都是miasma的物种。疟疾本身的意大利词汇本身意味着“不良空气”。古代中药也同意MIASMA理论。

Pasteur希望利用自己的研究来证明致病理论的正确性来击败这两种理论。他首先研究了鸡霍乱的细菌疾病，将细菌分离出来，并计划做疫苗。但是，巴斯德的几个实验失败了，所有接种鸡的鸡都死了。直到有一次，巴斯德发现疫苗接种的鸡幸存下来，因为他的助手去度假并离开了细菌一个月。巴斯德立即进行了相关的组合实验，并确认在一段时间内留下了一段时间后，细菌的致病率显着下降，并且可以被视为良好的疫苗。鸡霍乱疫苗成功开发了。后来，巴斯德继续努力工作，开发了炭疽病疫苗。在同一时期，德国科学家科赫提出了病原微生物的科赫原则，该原则标志着科学界致病理论的胜利。

彭莱认为，中国和西方曾经相信Miasma理论，但是西方为什么首先推翻了Miasma理论？这是因为在显微镜的发明和应用中，西方在中国领先。西方显微镜的发明也归因于以下事实：西方人喜欢在古罗马时使用玻璃产品，而中国人则喜欢使用瓷器。显微镜是研究微生物的必要装置。尽管中药也猜测环境中有大量微小生物，例如GU毒药。但是，人眼无法看到这种生物，而古老的中国缺乏相应的设备来确认这些猜想。

路易斯·巴斯德

在开发了两种细菌疫苗后，巴斯德开始转向狂犬病研究。当时，他不知道狂犬病是由病毒引起的。他用骆驼毛刷在一个9岁的孩子的口中获得一些粘液，该孩子死于狂犬病，并在两只兔子上接种了粘液。兔子在不到两天的时间内死亡。巴斯德认为狂犬病是一种细菌疾病，但他还是找不到。随后，巴斯德改善了过滤细菌的方法，但无法滤除病原体。此外，在显微镜下，他看不到这种病原体。一般培养方法无法培养这种病原体。最后，他使用脑组织和大脑积液来培养病原体并取得成功。这使他相信狂犬病是一种神经疾病。它的病原体集中在中枢神经系统中。巴斯德通过将脊髓干燥5至10天削弱了病毒的毒性，并获得了狂犬病疫苗。

在实验室中，巴斯德反复接种病毒弱的狗，很快获得了四只狗免疫的狂犬病。两年后，巴斯德有50只狗免受狂犬病的影响。巴斯德宣布了他的成就向医学界取得了成就，狂犬病患者来找他接受治疗。治疗的结果还验证了巴斯德狂犬病疫苗的功效。巴斯德的疫苗已经成功，但人类对病毒的研究才刚刚开始。

当巴斯德研究狂犬病疫苗时，他推测狂犬病的病原体比导致霍乱的病原体小得多。 Shanbeilan助手发明了一个比细菌较小的滤孔的过滤器，可以过滤细菌。

德国农业化学家Meier在研究烟草马赛克疾病时发现，使用滤纸过滤由病态的烟草叶片形成的滤液会感染镶嵌性疾病，但他无法培养病原体。一位俄罗斯科学家重复了Meier的实验，但他使用了Chambelan发明的过滤器。终于发现，过滤后，患病的烟草植物的果汁也会引起镶嵌和叶片疾病。但是，他没有提出病毒理论，而是使用细菌培养基来培养这种病原体，这是未能成功的。后来，芬兰的另一位科学家重复了该实验，并提出该疾病的病原体比细菌小得多，他称该病原体为“病毒” ——病毒。但是，他认为该病毒是一种透明的液体。

一些科学家还发现，患有脚和口疾病的动物的淋巴含有传染性物质，也可以通过Shanbelan发明的过滤器。他们反复稀释滤液，但发现滤液仍然可以传染。因此，他们认为病原体不能是毒素。而且，这种传染性物质可以自身复制。无论科学家有多少次稀释它，只要有病原体，它都可以复制并繁殖传染病。

1910年左右，美国生理学家鲁斯

（弗朗西斯·佩顿·鲁斯）

从鸡肉的肿瘤中滤膜，发现这可能导致另一只鸡发展肿瘤。他认为这是由病毒引起的。该病毒后来被称为“ Rouss病毒”。他本人也因发现一种致癌病毒而获得了诺贝尔生理学或医学奖。

1915年左右，英国细菌学家Twater

（Frederick W. Twort）

在与他的弟弟一起研究细菌的同时，他发现了一种可以感染细菌——噬菌体的病毒。他们还发现死细菌可用于感染新细菌。不幸的是，他们没有意识到这是一种有机体，而是认为这是细菌分泌的一种特殊酶。

德国科学家卢斯卡

（Ruska）

当我上大学时，我想象是否可以调整电子波以使波长比光波小得多的显微镜进行调节。后来，Lusca组装了阴极电子，电子镜头和高压示波器，以获得比光学显微镜大十倍以上的透射电子显微镜。 1937年，卢卡（Lusca）加入了西门子，并在西门子开发了第一个商业电子镜头。他向西门子建议建立了合作研究中心，他的弟弟成为第一个在合作研究中心工作的人。很快，他的弟弟和他的同事在1939年获得了噬菌体的图像。当然，许多科学家在获得图像之前发现了病毒。

早在1932年，美国病毒学家斯坦利

（Wendell Meredith Stanley）

与另一位科学家一起，举行了一场竞争，以查看谁是孤立的烟草马赛克病毒。 1935年，斯坦利降低了他的pH值，发现该病毒显示蛋白质凝血。因此，他认为大多数烟草病毒由蛋白质组成。他迅速获得了病毒的晶体，并成功将病毒分为蛋白质和遗传部分。

美国病毒学家斯坦利

烟草病毒是人类历史上第一个结晶的病毒。从那时起，科学家可以通过X射线和晶体学研究病毒的结构细节。

学术积累和继承如何促进人类对病毒的理解

一位意大利解剖学家在他在都灵的教学中训练了三名学生—— Durbeco

（Renato Dulbecco）

蒙塔尔西尼

（Rita Levi Montalcini）

和Luria

（萨尔瓦多爱德华·卢里亚）。后来，他们三个人都获得了诺贝尔奖。卢里亚（Luria）在美国教书时，还培养了詹姆斯·沃森（James Watson），后者后来发现了DNA双螺旋结构，并闻名。

詹姆斯·沃森

Durbeco和Luria的研究指出，细菌对病毒的抗性不是随机突变的，而是在适应中缓慢突变。 1945年，Luria，M。Delbrck和A.D. Hershey在纽约的冷泉港实验室组建了噬菌体团队。通过研究噬菌体，他们揭示了许多微生物的遗传突变机制。后来，好时使用了放射性同位素标记技术来标记噬菌体核酸并完成了噬菌体诱导的细菌浸润的实验。他的实验证明，进入细菌细胞的核酸是噬菌体，表明携带遗传信息的核酸是核酸，而不是蛋白质。 1969年，Luria，M。Delbrck和A.D. Hershey获得了诺贝尔生理学或医学奖。

卢里亚

1949年，Durbeco和Delbrck在Caltech上班。他在实验室训练了学生

（霍华德·马丁·特林（Howard Martin Temin）。后来，Termin研究了放射性生物学对威斯康星大学麦迪逊分校病毒的影响。诱惑猜测病毒从RNA产生DNA。

Durbeko在Salk Institute学*了脊髓灰质炎病毒。 1967年，黄·西胡（Huang Shihou）加入了团队。此外，杜贝科还招募了大卫·巴尔的摩

（大卫·巴尔的摩）

研究生。巴尔的摩对黄·西胡（Huang Shihou）的印象很好，他们开始一起研究囊泡口腔炎病毒。离开萨尔克学院后，两人一起去了麻省理工学院结婚。在麻省理工学院，黄·西胡（Huang Shihou）和巴尔的摩（Baltimore）发现了RNA病毒易位感染的机制，并发现了逆转录酶。 1972年，Durbeko，Termine和Baltimore赢得了诺贝尔生理学或医学奖。

大卫·巴尔的摩

彭雷认为，学术积累和遗产至关重要。学术研究有时会造成误解，教师和学生需要坚持创新，忽略权威和敢于挑战权威的目的，以便可以做出新的发现。经过近半个世纪的科学家研究，人类对病毒有着相对全面的了解。在此期间，向黄热病病毒疫苗，脊髓灰质炎疫苗和麻疹疫苗接连发射。所有研究这些疫苗的相关科学家都获得了诺贝尔奖。

抗病毒药是如何产生的？

彭莱（Peng Lei）提到，在人类抗病毒史上，疫苗取得了巨大进展后，抗病毒药也开始出现并变得越来越重要。在第二次世界大战期间，美国女科学家Eri发现，嘌呤类似物（例如6-羟基托嘌呤）可以治疗白血病，而咪唑氨酸则可以用作骨髓移植的免疫抑制剂，而同尿素可以治疗饮食。同时，在耶鲁大学，Prosov教授花了很多时间研究胸腺素类似物，希望找到一些嘧啶类似物来治疗肿瘤，但他没有找到抗肿瘤药物，但为抗病毒药打开了抗病毒药的大门。

1960年左右，Prosov合成了嘧啶类似物——碘脱氧尿苷，该二氧尿苷与乌拉西尔竞争以参与病毒的DNA复制，从而阻止了该过程。但是，其抗肿瘤效应并不明显。但是，另一位教授考夫曼发现它可以抑制疱疹病毒的复制，这一发现令人兴奋。但是，下一项研究发现它具有心脏毒性，因此制药公司只能将其用作局部药物来治疗皮肤疱疹。该药物于1962年发射，是历史上第一种抗病毒药。

碘脱氧尿苷

后来，Prosov和他的同事们也发现了Stavudine

（D4T）

这种抗HIV药物。 Zheng Yongqi教授也在抗HIV药物—— Lamivudine中

（拉米夫丁）

研究和发展已做出了许多贡献。一对老师和学生发现了两种更重要的抗病毒药物Abacavir和Acyclovir。老师是霍华德·施弗（Howard Schafer），学生是罗伯特·文斯（Robert Vince）。当Suny Buffalo合成鸟嘌呤核苷类似物时，他们发现一种物质具有良好的抗病毒活性。 1967年，文斯（Vince）在明尼苏达大学（University of Minnesota）工作，并进一步合成了新的抗病毒药物，这有很好的作用。但是，他在没有申请专利的情况下发布了结果，这使各种制药公司不愿开发不受专利保护的药物。

文斯继续其抗病毒研究工作，他基于lactam化合物开发了碳环核苷。在这些化合物中，包括抗病毒药物，例如阿巴卡维尔。这次，文斯学会了他的教训，并立即申请了专利。 2003年，阿巴卡维尔（Abacavir）的前体化合物被称为“ Vinnslactam”，成为多种抗病毒药的中级。由于Abacavir的出色表现，GSK于1993年购买了Abacavir的专利。1998年，Abacavir获得了美国FDA批准的艾滋病治疗。这种药物已向明尼苏达大学贡献了6亿美元的专利收入。

文斯（Vince）的老师霍华德·谢弗（Howard Scheffer）于1970年加入Ballevicon公司，并继续与Erin开发—— Acyclovir。在Sheffer之前，Eriin发现腺苷Arata具有抑制病毒DNA和RNA合成的作用。他们检测到腺苷，二氨嘌呤及其代谢产物的类似物也具有相应的抗病毒作用。 Xie Fu合成了腺苷环状磷酸盐类似物，并最终发现二氨基硫酸盐被脱胶并获得。与原始的抗病毒活性相比增加了100倍，但其毒性非常低。此外，该物质是疱疹病毒的一种特殊药物。

彭莱还提到有一个叫做利巴韦林的嘌呤类似物，该类似物是由1970年国际化学和核工业公司的科学家合成的，具有抗病毒能力。但是，该药物主要治疗呼吸道疾病，其临床作用并不明显。推出后，一些医生很快发现，利巴韦林和干扰素的结合对丙型肝炎病毒的治疗具有出色的作用。 1998年，这种联合疗法被确立为肝炎治疗的标准疗法。

人类应该如何应对HIV病毒的新挑战？

Peng Lei认为，HIV病毒是人类的新挑战，因为该病毒直接攻击免疫系统。因为它擅长突变和其他因素，所以很难开发疫苗，只能通过开发药物来治疗。艾滋病暴发后，美国国立卫生研究院的癌症研究所和来自Ballevikang Pharmaceuticals的Eriin共同筛选了抗HIV药物。 Erin的团队通过FLOD白血病病毒和Harvey Sarma病毒筛选了相应的抗HIV药物模型。在前14种化合物中，齐多夫丁表现出极好的效果。 NCI的实验结果也证实了齐多夫丁的功效。很快，FDA批准了Baolewikang Pharmaceutical将Zidoving带入市场。齐多夫丁成为第一个被批准治疗艾滋病的药物。尽管HIV病毒对齐多夫丁的抗性正在增加，但齐多夫丁仍然是处理HIV病毒的各种疗法中非常重要的药物。

此外，NCI科学家宽广的和其他人还发现，抗羟基替代和Zacitabine在抗HIV中也非常有效。这些药物称为“逆转录酶抑制剂”，也是首批销售的抗HIV药物之一。在合成齐多夫丁的三年后，霍夫兹合成了芝加哥的Zacitabine，这是FDA于1992年批准的一种药物。Hovez还于1960年代合成了Stavudine，并于1994年批准了FDA，并于1996年批准了艾滋病治疗。

艾滋病毒

1990年代后，发射了大量可以抑制艾滋病毒的药物。中国美国科学家Fayi提出了鸡尾酒疗法——将多种抗AIDS药物一起使用，这比仅使用一种药物对其进行治疗更有效。但是，后来的研究发现，这种疗法使HIV耐药性看起来更快，因此应用程序的应用应该更加谨慎。

埃默里大学的Skinnergee为抗病毒药的发展做出了巨大贡献。他首先研究了生物技术和药理学，后来研究了传染病和免疫科学。他还特别去了芝加哥大学学*北卡罗来纳大学的病毒学和酶促学。当艾滋病毒爆发爆发时，他转向该领域的研究。他在埃默里大学（Emory University）建立了第一个HIV病毒实验室，还成立了五家公司来开发抗HIV药物。 Skinnergy和Gilead从事长期业务。他还拥有Pharmaset 4的股份。 2011年，吉利德（Gilead）以110亿美元的价格收购了Pharmasset，Skinnergy在一夜之间赚了4.4亿美元。

彭雷（Peng Lei）提到已经开发了许多药物，许多科学家都享有声誉和财富。但是，药品根本不简单。 Fort Pharmaceuticals的创始人Joshua Borg毕业于哈佛大学，毕业后在默克公司工作。在35岁时，他成为基础化学部和拥有十七项专利的高级主任。但是在1989年，他突然决定辞职并找到了Futai Pharmaceuticals。这是因为他想颠覆旧的药物模型，并找到一种新的设计药物的方法。但是，制药行业是一个高风险和高投资行业，没有人知道其方法是否可以成功。当Futai Pharmaceutical首次建立时，他们没有科学研究结果，只有十二位科学家。他们一开始只有1000万美元，他们每周必须花费100,000美元。尽管遭受了不断的挫折，但Fortai Pharmaceuticals于1991年成功推出。

《十亿美元分子》这本书讲述了Futai Pharmaceuticals从出生到发射三年的故事。这本书留下了大量珍贵的原始材料，这将在20世纪病史的背景下置于Futai的成长历史。从1918年的流感爆发，在1918年的发现，到1990年代初期的器官移植，再到上个世纪末的经济衰退，就有来自制药投资行业的大量名人，这些名人在本书中是凝结的，并且是一本初学者的手册，以了解美国当前的美国制药行业。

记者| Xu Yuedong

录制和分类丨cui jianhao

编辑丨LiYongbo

校对丨王新