更新时间：作者：小小条
导语
含氮杂环是天然产物和药物中重要的结构单元。通过C(sp³) -H功能化将饱和环胺直接转化为高附加值的手性化合物已经引起了学术界和工业界研究人员的极大兴趣。尽管近年来在环胺α-，β-位官能团化方面取得显著进展，但相邻C-H键的不对称双官能团化仍面临区域选择性、非对映选择性和对映选择性控制的重大挑战。
近日，兰州大学许鹏飞/徐国强课题组通过发展光氧化还原催化、铜/手性配体催化与手性磷酸催化相结合，利用手性磷酸与底物的氢键作用以及铜手性阳离子的反离子相互作用，实现饱和环胺邻位C-H键的高效不对称双官能团化反应（
https://doi.org/10.1039/D5SC06987D）。
图1. 饱和环胺的对映选择性相邻C(sp³) -H双功能化
图文解析
条件优化
作者以N-苯基吡咯烷1a和炔基苯并恶嗪酮2a为模型反应，系统优化催化体系。为了提高对映体的选择性，作者研究了几种具有不同骨架结构的手性配体。三齿手性PyBox配体被证明是最佳的。其中，配体L-1以中等收率和对映选择性得到了产物。对配体的进一步修饰表明，将空间位阻从苯基增加到萘基显著提高了对映选择性，证明了大位阻取代基在立体化学控制中的重要性。随后对不同取代基BOX配体的评估确定了L-16为最佳配体，这可能是由于其有利的咬合角所致。
表1配体和CPA的优化
不幸的是，系统性地修改配体结构并未对反应产率或ee值带来显著改善。当单一配体无法提供足够的立体化学控制时，作者提出引入一种能与底物通过氢键相互作用的手性催化剂。此外，抗衡阴离子与手性铜阳离子的相互作用可能增强对映选择性控制。随后对各种手性氢键催化剂的筛选表明，手性磷酸是有效的。基于这一见解，作者测试了CuI-L-16与各种手性磷酸的组合。(R)-L-16与(R)-CPA B-3的组合给出了最佳结果，得到了ee值为90%的产物。BINOL上2,4,6位取代基对ee值对敏感。在优化条件下——使用ᵗBu-DCQ (1 mol%)、CuI (10 mol%)、L-16(12 mol%)、CPA B-3(20 mol%) 作为催化剂，PFNB (0.35 equiv.)、2当量的NaHCO₃作为碱，4 Å MS，在1 mL THF中，室温氩气氛下白色LED照射21小时——目标产物3a以76%的产率、92%的ee值和>20:1的dr值获得。
底物拓展
在获得优化反应条件后，作者探索了对映选择性相邻C(sp³)-H 双官能团化的底物适用范围（表2）。评估了多种带有不同对位取代基的饱和氮杂环 (3a–3f)。供电子和吸电子取代基均表现良好，产物收率相当，尽管取代模式显著影响立体选择性。2-萘基和1-萘基底物（3g-3h）获得90-91% ee，邻位和间位取代底物（3i-3l）收率较低但选择性良好。多取代产物（3m-3p）也能以中等对映选择性获得。炔基苯并恶嗪酮衍生物中，5-、6-、7-位氯取代（4b, 4e, 4g）获得76-83% ee，溴取代衍生物（4f, 4h）也表现优异反应性。
表2底物范围
应用研究
为了展示该方法的实用性，在优化条件下，以1 mmol规模进行了1a与2a的反应。该反应以45%的收率得到了环化产物3a，并具有优异的立体选择性（dr >20:1）和92% ee。产物3a可进行多种官能团转化：Mg/MeOH脱Ts保护得到化合物5（光学纯度保持），Pd/C催化炔烃氢化得化合物6（86%产率，89% ee），Sonogashira偶联和点击反应进一步拓展分子多样性，展示该方法在复杂分子合成中的应用潜力。
机理研究
为了深入理解反应路径，进行了一系列机理研究。进行了荧光淬灭实验以验证光氧化还原催化循环中的初始单电子转移步骤。此外，作者在优化反应条件下，在配体L-16存在时揭示了一个相当大的正非线性效应。这一结果表明，根据先前的研究，铜盐和手性配体的双核络合物可能作为促进此转化的活性催化物种。为了研究转化的决速步骤，在标准条件下使用氘代底物进行了动力学同位素效应实验：d₄α-1a、d₄β-1a和d8-1a得到的KIE值分别为1.94 : 1、2.26 : 1和2.47 : 1。α-和 β-C(sp³)-H 键断裂的相似 KIE 值（均约2）表明C-H键断裂可能为决速步。³¹P NMR证实CPA在碱性条件下转化为磷酸盐物种，并与铜/配体/底物形成立体定义的手性口袋。高分辨质谱鉴定到关键铜配合物中间体Int-I和Int-II，证实手性配体与CPA的构型匹配对立体选择性控制至关重要。
可能的反应机理
总结
本研究成功开发了光氧化还原/铜/手性磷酸三催化体系，首次实现饱和环胺相邻C(sp³)-H键的不对称双官能团化反应。该策略通过氢键作用和离子对协同效应有效解决立体控制难题，为稠环胺骨架化合物的高效合成提供新方法，对药物分子合成具有重要意义。
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