更新时间：作者：小小条
对于33岁的马润泽来说，这篇Nature论文来得确实晚了些。
从2014年正式加入朱冰实验室算起，他将人生中最黄金的9年时光，全部押在了一个问题上：异染色质究竟是如何从头建立的？当论文终于在今年见刊时，马润泽早已博士毕业，在实验室做了两年博士后。9年磨一剑，这条路他走得漫长而孤独。
“一篇论文今年发还是明年发，对导师没什么差别，但对孩子们影响巨大。”导师朱冰坦言，“马润泽的心理压力一定更大。”
压力确实不小——在7年半的硕博连读生涯里，马润泽没有发表过一篇论文。幸运的是，中国科学院生物物理研究所对博士生毕业没有论文发表的硬性要求。“与其发几篇水平不高的文章，不如把真正值得做的研究推进下去。”朱冰说。
一封2900字的邮件，敲开博士之门
故事始于一场学术报告。
2013年暑假，大三学生马润泽在台下听朱冰讲DNA甲基化如何沉默基因表达。前沿讲座对本科生而言常如“天书”，但朱冰的幽默和巧妙的比喻让所有人都听得津津有味。
报告结束后，马润泽回到学校，把朱冰近年来发表的所有论文打印出来，边读边做笔记。他发现一个奇特现象：朱冰的论文数量不多，但每篇都像一块拼图，能系统性地引出下一篇的问题。“这个老师的工作连续性极强！”
朱冰（后排左七）团队合影，马润泽（后排左一）。
他将所有思考写成一封近三千字的邮件，发给了朱冰。
朱冰看到这封自荐信时，惊讶于这个大三学生不仅通读了课题组所有关于组蛋白修饰继承性的论文，连发表在“不起眼期刊”上的文章都没放过。虽然提出的科学问题还不够成熟，但朱冰确信：“这孩子做研究是认真考虑过的。”
“很多学生说对我的方向感兴趣，但一问具体问题就支支吾吾，我知道他们只是客气一下。”朱冰笑道。
就这样，一段师生缘分开始了。
跟随同行？不如另辟蹊径
进入实验室后，朱冰交给马润泽第一篇文献，关于早期胚胎中的异染色质。这次汇报，让马润泽锁定了旁着丝粒异染色质这个百年未解之谜。
异染色质概念自1928年提出，与1930年发现的位置效应花斑现象密切相关。2000年，德国科学家发现首个组蛋白甲基化酶SUV39H，揭开了该领域的研究浪潮。但两个核心问题始终悬而未决：
第一，SUV39H家族蛋白如何被招募到旁着丝粒区域？
第二，不同物种的旁着丝粒序列并不保守，为何能招募保守的分子机器？
起初，马润泽跟随国际主流思路，认为该区域转录出的RNA可能启动异染色质建立。但两三年过去，进展寥寥。他意识到，也许大家的方向都错了。
马润泽（中）博士毕业论文答辩，右二为朱冰。
结合实验室的生化特长，马润泽决定用生化方法破局。他开发了一种新技术，能在小鼠胚胎干细胞中精准捕获特定基因组位点邻近的蛋白质组。面对海量数据，他们锁定两个高度同源、可能具有DNA结合能力的锌指蛋白。
后来的研究证明，这两个蛋白确实定位在旁着丝粒异染色质区域，能招募SUV39H蛋白，启动H3K9甲基化修饰和异染色质从头建立。
“跟随国际同行思路试错的两三年，我并不后悔。”马润泽说，“科学研究就是探索未知，能允许失败的环境，太难得了。”
“0发表”的博士毕业生
2021年底，马润泽将论文初稿交给朱冰，期待这项耗时7年的研究能尽快投稿。
朱冰没看稿件，先问：“你想投什么级别？”
马润泽当然想投顶刊。但朱冰接下来的话如同一盆冷水：“想投你心仪的期刊，必须先回答一个问题，否则审稿人也会揪住不放。”
这就是著名的“保守悖论”：旁着丝粒序列在不同物种中毫不保守，由不同碱基组成，而锌指蛋白通常只与特定DNA序列作用。那么，不保守的序列如何被保守的蛋白质识别？
导师朱冰
“当时真挺郁闷。”马润泽坦言，“特别想把工作发出来。”
但他清楚，回答不了这个问题，研究就不算完成。
接下来一整年，他全力攻克这个悖论。最终发现，这两种锌指蛋白具有特殊性质：它们拥有相同的锌指指纹，在脊椎动物间完全保守，能识别不同物种中相同的DNA序列元件。更关键的是，它们具有较长的连接序列，赋予其灵活识别非连续DNA序列的能力，这解释了为何不同物种的旁着丝粒序列整体不同，却都能被这两个蛋白特异性识别。
至此，困扰领域近百年的难题终被攻克。但这些成果没来得及在马润泽读博期间发表，造成了“0发表”的奇特现象。
所幸生物物理所没有必须发表论文的规定，马润泽得以顺利博士毕业，并留所做博后继续研究。
独立，是最好的毕业礼物
如今，即将博士后出站马润泽正在寻找教职。
在朱冰的长期鼓励下，他并不担心自己的能力，反而期待检验自己的学术独立性。
“带学生就像教小鸭子爬台阶，”朱冰打了个比方，“鸭妈妈不能总把小鸭子抱上去，必须培养它们独立跳跃的能力。”
马润泽做实验
朱冰给了学生充分自由度，鼓励他们“逢山开路，遇水搭桥”。“我常和学生讲，有朝一日你们独立了，做了课题组长了，再也不会有人给你提科学问题。所以一定要在没有独立时，就培养提出问题的眼光、解决问题的能力。”
朱冰曾转发过一句话：“A good mentor tells you where to look, but not what to see。”
“如果已经知道答案，why bother to see？”他笑道。
对马润泽而言，9年的坚持换来的不仅是一篇Nature，更是一次学术品格的淬炼。而对他未来的学生来说，这或许是最好的榜样——真正的科研，从来不是论文数量的竞赛，而是对重要问题的执着求解。
论文DOI：
https://doi.org/10.1038/s41586-024-07640-5
版权声明：本文转载于今日头条，版权归作者所有，如果侵权，请联系本站编辑删除