更新时间：作者：小小条
咱们就说说最被认为是“靠背”的有机化学。我们组的project，怎么走下一步都是深思熟虑的结果，从这些程序里能看出任何一个学科科研的基本程序。
举一个例子：
这个体系里，催化剂是具有P=Se结构的手性联萘胺，我们通过实验证明这个催化剂有很好的底物scope和选择性。
这个反应的条件是怎么来的？DCM, -20度，48小时，为什么加入CH3SO3H?，为什么是0.1eq? 为什么催化剂加入的量是10%？
要解释这个故事得从理论预测开始说起，对于知乎这种重科普的地方我真的不想罗列两千字详细解释，跟paper似的。简单来说我们知道I-能活化SN2过程，这种原理的根本是I-作为一种路易斯碱活化了C-LG的反键轨道（通过不良的重叠）。且本身I-强亲核性导致他参与的取代快，所以I-参与的pathway是主要的且快速的。
这种原理是路易斯碱催化的一个子集。路易斯碱催化在几十年前就已经有很好的理论总结了。
根据这个原理，可以想象一种路易斯酸可以被路易斯碱所活化。老板就想到了，是不是可以找到路易斯碱作为催化剂来活化16,17族元素的亲电过程？
我们开始的科研起始于尝试，也叫screening。把具有碱性基团（主要是带有具有一定碱性的故对电子的分子，比如HMPA,，其他氧化膦，三级胺等等等）。这些碱性基团的选择来源与我之前所描述的基本原理。并不是凭空瞎猜的！溶剂和条件也是根据反应给出的结果而筛选出来的。我们会在常见的可能的溶剂里尝试进行这个反应，最后筛选出效果最好的，然后，由于TLC和NMR追踪反应，可以摸索出反应进程和速率，以调整温度和时间。
第一，要求碱性不可以太强，因为会直接猝灭亲电试剂，第二，碱性不可以过弱，导致没有活性（不容易产生Cat-E+中间体）
我们初猜的这些分子都符合这个要求。最后，在筛选好的条件下，我们筛选出HMPA可以明细加速我们选定的一个底物的亲电加成反应，且提升了产率。这个结果让我们找到了催化剂的前身。
根据这个结果，我们在HMPA层面上进一步尝试，更换别的碱性元素，HMPA是O碱性基，等价电子的元素还有S,Se。在这些元素里进行筛选，发现选定体系里，Se元素作为碱性基时，反应加速最明显。我们找到了消旋的催化剂。
同时还发现，即便有我们发现的路易斯碱催化剂，对于惰性烯烃底物，反应速率还是很慢的，这个原因是亲电试剂过于惰性，催化剂和亲电试剂的反应太慢了，导致平衡时的活化中间体LB-SPh(+)浓度太低，产生产品的速率也因此太慢。因此为了加快催化剂和试剂之间的反应我们还需要加入活化试剂，根据文献，这类活化试剂多半是酸，LA（比如BF3)或者质子酸，原理是分散了比如NBS这类试剂的羰基，N的负电荷，使得N-E(+)活性更高。但是这种试剂不可以酸性太强，否则会质子话双键导致副反应（这是已经观测到的主要副反应），也不可以太弱以丧失了活化的效果。而且需要这种试剂能较好的溶解在溶剂里。
这样一来，根据我说过的方法，经过多次试验和分析找到了MsOH。
有了被证实有效的催化剂，有效的体系，下一步就是做不对称反应了。
我们筛选了很多具有立体手性的分子--这是因为手性区分理论上最强，要比具有单个手性中心的手性催化剂要强。根据这个推测我们尝试了多种手性联萘胺作为手性诱导基，注意N上还有空位置，还有一个空余的N-P。这些N的取代也是筛选出来的。但是根据结果进行逻辑分析，一般能找到规律从而有规律有方向的进行改善。你看见的框图里的催化剂结构就是我们最终找到的最优结构，条件也是最优的条件了。
这是科研。这也是为什么化学是理科-你走的每一步未知的路都需要一定的理论工具和逻辑分析，推测。了解知识不仅仅是背书，而是工具，在自己的领域里掌握这些知识可以有效的帮助自己的project运转。
作者：王吧
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