更新时间：作者：小小条
导读
烯烃作为重要的结构单元，在合成、制药和材料领域具有广泛的应用。其中，1,2-二（杂）烯烃因其独特的衍生化潜力而备受化学家们关注。如(Z)-1,2-杂硫烯烃在天然产物合成、药物抑制和电化学配体等方面展现出重要价值。然而，现有合成方法存在明显局限，主要包括：依赖炔烃底物合成切易产生E/Z异构体混合物；常需过渡金属催化剂或预官能团化底物，且部分试剂存在可得性、成本和安全性问题，因此严重制约了其应用范围。
乙烯基苯并碘氧杂戊酮（VBX）是一种高效的无过渡金属乙烯基化试剂。虽其β-杂原子官能团化类似物（X-VBX）可通过乙炔基苯并碘氧杂戊酮（EBX）制备，但现有反应仍多依赖金属催化，而无金属参与的反应数量极少。因此，若能直接从EBX出发，经一锅法合成复杂1,2-杂硫烯烃将具有显著优势，但因两步反应溶剂要求不兼容（质子性vs惰性THF），这一目标在溶液相中难以实现。机械化学因其无溶剂特性及独特选择性，为解决这一难题提供了新思路。最近，瑞典斯德哥尔摩大学（Stockholm University）Sayad Doobary和Berit Olofsson联合报道了在机械化学条件下，从EBX/EBO出发一锅法合成复杂乙烯基硫醚的方法。该策略不仅实现了两步反应的一锅串联，还获得了溶液相无法合成的产物，为1,2-杂硫烯烃的高效、绿色合成开辟了新途径。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed., 2025, DOI：10.1002/anie.202519049上（Scheme 1）。
（Scheme 1，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
成果
首先，作者评估了亲核试剂2与EBX 1的机械化学单加成反应以生成N/O-VBX 3或4。发展一种高效的机械化学方法来合成X-VBX这类极具吸引力的试剂，对于将其应用于其他转化也具有重要意义。此外，为了在后续的目标串联反应中实现选择性，确保底物1完全转化且无需使用过量的试剂2，这一点至关重要。
优化工作从EBX 1a与磺酰胺2a合成N-VBX 3a开始（Table 1）。除了改变底物和试剂的化学计量比外，机械化学还引入了许多新的优化参数。例如研磨罐体积、研磨球尺寸、频率以及液体辅助研磨（LAG），这使得可以对反应条件进行精细调控，以实现最佳选择性。在不使用LAG时，作者未观察到任何反应活性（entry 1, 2）；而采用LAG并增加碱和EBX的当量后，可获得很高的转化率（entry 3, 4）。出于可持续性的考虑，作者筛选了DCM以外的其他LAG溶剂，结果发现，当频率提高至35 Hz时，使用甲苯或乙酸乙酯作为LAG，反应均能以定量的收率进行（entry 5-9）。作者通过对碱进行筛选，发现价格更为低廉的K₂CO₃能够以93%的分离收率和大于20:1的Z/E选择性得到产物3a。
（Table 1，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在得到了3a的优化条件后，作者系统考察了β-杂原子-VBX络合物3的底物适用范围（Scheme 2）。对磺酰胺的结构改造显示，无论是电子性质还是空间位阻变化，反应均能良好兼容，以高收率合成3a-3f。针对吸电子基团反应活性低的问题，作者开发了增强研磨碰撞能量的新方法，显著提升了3c和3d的收率。该方法成功扩展至含杂芳烃(3g, 3h)和苄基(3i)的底物，证明芳香族N-亲核试剂并非必需。磺酰基部分从甲氧基到氯等基团均表现良好(3j-3m)，但4-NO₂会导致反应失败(3n)，大位阻均三甲苯基则可耐受(3o)。
EBX试剂的炔基取代基变化表明，多种电子性质和杂环基团均能良好耐受(3p-3w)，大位阻3s需延长反应时间。芳香环核心取代基研究中，仅强吸电子基团表现良好(3x, 3y)。在苯酚加成反应中，不同电子性质和邻位取代苯酚均能顺利反应(4a-4i)，含未保护烯丙基的4h也以良好收率生成。此外，EBX结构变化同样适用于O-VBX合成(4k-4o)。硫醇的加成则需解决双加成问题，作者改用反应活性较低的EBO试剂，在甲醇LAG条件下，成功合成新型S-VBO化合物5(5a-5j)，并通过X-射线晶体学确证5j的Z-构型。
（Scheme 2，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在优化一锅反应条件后，作者发现只需在反应体系中加入硫醇和更多的碱并继续研磨，即可以高收率（Z:E > 20:1）得到双官能团化烯烃，且甲苯或乙酸乙酯均可作为LAG。（Scheme 3）。底物适用性研究表明：对位取代的苯磺酰胺体系能兼容多种取代基（4-Br至4-OMe）、杂环硫醇及脂肪族硫醇，且生物活性分子也表现良好。EBX结构的改变可合成不同芳基乙烯基醚，且空间位阻和杂环底物均可耐受。醇作为第一亲核试剂时，反应优先进行S-官能团化，但收率普遍较低。双硫基化反应中，亲核性不匹配会影响区域选择性。此外，作者对均相双硫基化优化后，反应仅需1小时即可完成。与溶液相方法相比，机械化学在合成N-VBX和S-VBO时更高效，而溶液相则无法实现两步一锅串联反应。
（Scheme 3，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结
Sayad Doobary和Berit Olofsson课题组通过机械化学路径，成功地将一系列EBX/EBO化合物高效地转化为了其对应的X-VBX/VBO化合物。该过程随后作为一个串联一锅反应的一部分，直接从EBX/EBO出发，制备了大量高度官能团化的(Z)-1,2-杂硫烯烃。整个反应表现出优异的官能团耐受性，甚至能够引入葡萄糖和半胱氨酸残基等生物活性分子。大部分产物均为新型化合物，且其中几个反应的收率与溶液相方法相比也更具优势。
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